На прошедшей конференции в Вашингтоне AIDS2012 были представлены данные ряда исследований, касающихся элитных контроллеров*. Феномен элитных контроллеров привлекает внимание ученых потенциальными возможностями выявления и использования некоторых механизмов естественного подавления виремии.

Раннее начало терапии позволяет приблизиться к элитным контроллерам

В устном докладе Charline Bacchus (Pierre and Marie Curie University, Pitié-Salpêtrière Hospital, Париж, Франция) приведены данные проспективного исследования VISCONTI, показывающего возможность особых опций в терапии. Исследование VISCONTI (Virological and Immunological Studies in CONtrollers after Treatment Interruption) показало в небольшой выборке (n=12), что три года антиретровирусной терапии, начатой в первые 10 недель после инфицирования ВИЧ, в дальнейшем после прекращения терапии приводило к тому, что иммунологические показатели оставались стабильными длительное время (медиана периода наблюдения 76 недель) и были сравнимы с показателями группы элитных контроллеров (n=8). Исследование продемонстрировало способность терапии, начатой на очень раннем периоде ВИЧ-инфекции, изменять распределение резервуаров ВИЧ подобным образом, как это наблюдается у элитных контроллеров [1].

Исследование VISCONTI согласуется с данными, представленными исследователями из США и Швейцарии в постерном докладе «Достижение элитного контроля при раннем начале терапии». В данном исследовании участвовало 37 элитных контроллеров, 10 пациентов, длительно получающих АРВТ, и 8 пациентов, начавших АРВТ в первые 90 дней после сероконверсии. Группа раннего начала терапии также показала параметры общей и интегрированной ДНК ВИЧ, схожей с таковой у элитных контроллеров. [2]

Трансплантация стволовых клеток от элитных контроллеров

В докладе Timothy J. Henrich (Harvard Medical School Brigham and Women's Hospital, Бостон, США) были приведены данные двух ВИЧ-инфицированных онкогематологическиих пациентов (гетерозиготных по CCR5 Δ32), перенесших аллогенную трансплантацию стволовых клеток (alloSCT) от доноров с CCR5 Δ32 мутацией и продемонстрировавших после этого длительный контроль ВИЧ-инфекции и уменьшение скрытых резервуаров ВИЧ. До alloSCT и через два месяца после момнонуклеарные клетки содержали 87-217 копий ВИЧ в мкл. После трансплантации в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов ВИЧ не обнаруживался с 8 по 17 месяц после проведения alloSCT. Пациенты продемонстрировали контроль ВИЧ-инфекции до вынужденного начала терапии иммуносупрессивными препаратами по поводу alloSCT [3].

Механизмы контролирования ВИЧ

В совместном постерном докладе международной группы исследователей «Функциональные изменения гена Nef ВИЧ-1 у элитных контроллеров» (Kumamoto University, Center for AIDS Research, Кумамото, Япония; Simon Fraser University, Барнаби, Канада; University of Tokyo, Токио, Япония; Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, Бостон, США) были проиллюстрированы данные исследования генетики вируса иммунодефицита человека 1 типа у ВИЧ-инфицированных прогрессоров (n=48) и контроллеров (n=48), а именно генов, кодирующих белок Nef.
Белок Nef необходим вирусу для успешного функционирования в организме хозяина, и изменения в данном белке ВИЧ были ранее обнаружены у элитных контроллеров. C белком Nef связывают способность ВИЧ-1 подавлять экспрессию рецептора CD4 и HLA классов I и II на поверхности инфицированных клеток человека, что позволяет ВИЧ снизить распознавание CD4+ лимфоцитами инфицированных клеток и снизить на них воздействие CD8+ лимфоцитов.
Было обнаружено, что в организме элитных контроллеров изменены все ключевые функции Nef: функции иммунного уклонения — экспрессия CD4 и HLA I класса, способность к репликации — регуляция ассоциированной с HLA II класса инвариантной цепи CD74, способность к репликации в мононуклеарных клетках и общая способность ВИЧ к инфицированию клеток. Это исследование создает почву для создания «инструментов», позволяющих использовать особенности элитных контроллеров в широкой группе прогессоров ВИЧ [4].

В докладе J.-P. Routy (McGill University Health Centre, Монреаль, Канада) прозвучали данные, полученные группой канадских исследователей, показавшие уникальную роль метаболизма триптофана в регуляции иммунных механизмов. В группе элитных контроллеров (n=21) выявлен достоверно пониженный уровень метаболитов триптофана (кинуренина и 3-гидроксикинуренина, р = 0,0005 и р = 0,025 соответственно) в сравнении с группой ВИЧ-инфицированных наивных в отношении АРВТ пациентов (n=96). Также с уровнем данных метаболитов в группе наивных пациентов была положительно связана (р <0,0001) вирусная нагрузка. Собственно уровень триптофана у АРВ-наивных был значительно ниже, чем в группе элитных контроллеров (р = 0,0002) и в группе (n=18), получавшей стандартную АРВ-терапию (р = 0,042). Возможно, что более детальное понимание иммунорегулирующих аспектов метаболизма триптофана имеет потенциал для создания средств терапии ВИЧ-инфекции [5].

Доклад Martyn French (University of Western Australia, Перт, Автстралия) был посвящен феномену контроля у лиц, не имеющих «защитных» HLA-B аллелей (HLA-B27, -57, -58). Австралийские исследователи связывают способность к контролю у таких лиц с изотипами антител IgG1 и IgG2 к ядерным белкам p17 и p24, которые обнаруживались у контроллеров достоверно чаще, чем у прогрессоров (75% vs 28.6%, p=0.0016 и 22% vs 0, p=0.034 соответственно). У не имеющих протективных аллелей пациентов в 57% выявлялись защитные Ig2 антитела. Никто из изученных прогрессоров (n=21) не обладал IgG2 к белку rp55, а у элитных контроллеров он был выявлен в 12,5% случаев [6].

1. C. Bacchus, L. Hocqueloux, V. Avettand-Fenoël и др. «Distribution of the HIV reservoir in patients spontaneously controlling HIV infection after treatment interruption» THAA0103, 26.07.2012, XIX International AIDS Conference, Washington, DC.
2. M.J. Buzon, P. McLaren, K. Seiss «Approaching an elite controller status through early initiation of antiretroviral therapy» THPE003, http://pag.aids2012.org/abstracts.aspx?aid=19018 26.07.2012, XIX International AIDS Conference, Washington, DC.
3. T.J. Henrich, G. Sciaranghella, J.Z. Li, S. Gallien, V. Ho, A.S. LaCasce, D.R. Kuritzkes «Long-term reduction in peripheral blood HIV-1 reservoirs following reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in two HIV-positive individuals» THAA0101, 26 26.07.2012, XIX International AIDS Conference, Washington, DC.
4. P. Mwimanzi, T. Markle, Y. Ogata и др. «Functional impairment of HIV-1 Nef in elite controllers» MOPE006, 23.07.2012, XIX International AIDS Conference, Washington, DC.
5. J.-P. Routy, M. Patel, M.-A. Jenabian и др. «Elite controllers show a unique Tryptophan immunosuppressive catabolism» TUPDA0102, 24.07.2012, XIX International AIDS Conference, Washington, DC.
6. M. French, R. Center, K. Wilson «Natural control of HIV infection is associated with an isotype switched IgG antibody response to HIV core antigens in patients with 'non-protective' HLA-B alleles» MOAA0204, 23.07.2012, XIX International AIDS Conference, Washington, DC.