Разбираемся: кандидат в ННИОТ Сompound I

Под новый год СМИ традиционно сообщают о полной или почти полной победой над ВИЧ, этот год также не стал исключением. РИА Новости сообщило, что «Ученые из США создали лекарство, которое "идеально" подавляет ВИЧ», а вот интернет-издание N+1 было осторожнее в формулировках, и сделало акцент на методах разработки – «Компьютерное моделирование помогло разработать новый препарат против ВИЧ».

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) – один из базовых классов АРВ-препаратов. К данному классу относятся невирапин, эфавиренз, этравирин, рилпивирин и другие препараты. Группа ученых из Йельского университета уже много лет работает над созданием новых ННИОТ на базе производных диэфира пирокатехина. Первые публикации появились в конце 2012 года, крупная этапная публикация вышла в мае 2014 года. И в этом году в журнале PNAS опубликована еще одна статья, где дело уже дошло до исследований с ВИЧ-1-инфицированными гуманизированными мышами.

За эти годы ученые изучили целое семейство родственных соединений, которые обладали способностью ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ, связываясь с NNBP- участком обратной транскриптазы. Методы компьютерного моделирования позволили ускорить и удешевить исследования, наиболее перспективную молекулу назвали Сompound I (были еще Сompound А, В, С, D… и десятки других, на более ранних этапах работы).

Compound I
Kudalkar и др. From in silico hit to long-acting late-stage preclinical candidate to combat HIV-1 infection. PNAS. 2017 Dec 26.

Подбор оптимальной молекулярной структуры является чрезвычайно сложной задачей, без современных вычислительных мощностей такие «трехмерные шахматы» вообще не были бы возможными или же потребовали колоссальных человеческих ресурсов и очень много времени. Перспективность данной молекулы в том, что она оптимизирована с точки зрения эффективности в отношении известных мутантных вариантов обратной транскриптазы, и при этом рабочие концентрации для данной молекулы относительно низкие – некая «золотая середина» в большом семействе сходных молекул.

Еще одним чрезвычайно интересным аспектом данной молекулы и всего семейства, является эффект мощной синергии с существующими и изучаемыми препаратами из класса НИОТ, и не только, лишь с эмтрицитабином Сompound I демонстрирует умеренно выраженную синергию, а вот с тенофовиром, или даже с перспективными EFdA или фестинавиром – мощную. Впрочем, со ставудином молекула резко взаимно снижала вирусологические параметры, благо ставудин уже устарел и практически сошел со сцены.

На сегодня речь идет о весьма перспективной молекуле, которая может существенно улучшить параметры будущих антиретровирусных режимов, это большой количественный, но не качественный шаг в будущее. Также уже сегодня ученые изучают и формы введения: комбинацию Сompound I и уже применяемой системы замедленной доставки лекарств на базе сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA). Наночастицы PLGA и Сompound I показывают неплохие возможности для создания пролонгированных форм препарата, показывая высокие концентрации на животных моделях и спустя 3 недели после введения.

Потенциальной проблемой Сompound I является то, что она разрабатывается не фармацевтической компанией, а на базе университетского исследовательского центра, что потенциально может существенно замедлить коммерциализацию идей ученых. Впрочем, пока слишком рано говорить о перспективах новых молекул. Сегодня ясно, что молекула готова для более активных доклинических исследований и переходу в фазу клинических исследований.


  • Frey KM, Bollini M, Mislak AC. и др.«Crystal structures of HIV-1 reverse transcriptase with picomolar inhibitors reveal key interactions for drug design» J Am Chem Soc. 2012 Dec 5;134(48):19501-3.
  • Frey KM, Gray WT, Spasov KA. и др. «Structure-based evaluation of C5 derivatives in the catechol diether series targeting HIV-1 reverse transcriptase» Chem Biol Drug Des. 2014 May;83(5):541-9.
  • Kudalkar SN, Beloor J, Quijano E. и др. «From in silico hit to long-acting late-stage preclinical candidate to combat HIV-1 infection» Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Dec 26.