В августовском номере AIDS Research and Therapy опубликованы результаты исследования вирусологического ответа на антиретровирусную терапию в присутствии ряда антиконвульсантов, являющихся мощными индукторами системы цитохромов P450. Исследовались риски вирусологической неудачи у лиц, получавшие старые антиконвульсанты — фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин.

Данное исследование актуально тем, что во многих странах мира, в т.ч. в РФ, достаточно часто применяются старые «классические» антиконвульсанты, к которым относятся и включенные в исследование фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин. Влияние ряда ПЭП (противоэпилептических препаратов, антиконвульсантов) на концентрации и эффективность иных лекарственных средств не является новостью, но данное исследование впервые дало клинические доказательства потенциальной значимости таковых взаимодействий на фоне АРВТ.

По данным когортных исследований судорожным пароксизмам различного генеза подвержено до 11% ВИЧ инфицированных, что нередко и обуславливает необходимость применения антиконвулсантов. Судорожные приступы при ВИЧ-инфекции, это следствие не только ранее имевшейся эпилепсии, так же эписиндром может являться осложнением оппортунистических инфекций центральной нервной системы и других осложнений со стороны ЦНС при ВИЧ-инфекции.

Кроме эпилепсии и эписиндрома, показанием к назначению антиконвульсантов является и целый спектр иных состояний, например, невропатии, головные боли, различные аффективные расстройства (в т.ч. и биполярное аффективное расстройство), а так же другие заболевания и состояния.

Старые ПЭП, такие, как фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин метаболизируются при участии ферментов системы цитохромов P450 (CYP450), и имеют свойство повышать активность ряда ферментов CYP450. Тот же путь метаболизма используется и многими антиретровирусными средствами: ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы рецепторов CCR5.

Торговые наименования, зарегистрированные в РФ
Карбамазепин: «Актинервал», «Апо-Карбамазепин», «Загретол», «Зептол», «Карбалепсин ретард», «Карбамазепин Никомед», «Карбамазепин-Акри», «Карбамазепин-Ферейн», «Карбапин», «Карбасан ретард», «Мазепин», «Стазепин», «Сторилат», «Тегретол», «Финлепсин», «Финлепсин ретард», «Эпиал»
Фенитоин: «Дифенин»
Фенобарбитал: не встречается под торговыми наименованиями.

Конкуренция за ферментные системы и изменение активности ферментов CYP450 может, в итоге, оказывать значительное влияние на концентрации как АРВТ-агентов так и ПЭП в крови, что сопряжено с рисками и вирусологической неудачи, и/или потере контроля над приступами или иной терапевтической целью ПЭП.

В исследование были включены лица, получающие АРВТ от полугода и более в сочетании с антиконвульсантами (не менее 28 дней) или без таковых.

В группу АРВТ на фоне ПЭП было включено 19 пациентов, и в этой группе вирусологическая неудача терапии наблюдалась в 63% случаев, против 27% в группе (n=85) АРВТ без ПЭП ( р = 0,009).

Критерием вирусологической неудачи в данном исследовании являлась вирусная нагрузка более 400 копий/мл через 6 месяцев терапии, или нарастающая вирусная нагрузка, превышающая 400 копий/мл после периода неопределяемой вирусной нагрузки.

Длительность терапии ПЭП увеличивала риски вирусологической неудачи, и после 6 месяцев терапии в группе ПЭП, против контрольной группы, наблюдалась, соответственно, 71% против 33% (р = 0,016), а после 12 месяцев 36 % против 75% (р = 0,018).

Риски вирусологической неудачи для антиконвульсантов, взаимодействующих с CYP450 были в 4 раза выше, чем при терапии иными ПЭП, не взаимодействующими значимо с системой P450.

Исследователи рекомендуют при терапии ВИЧ-инфекции избегать назначения антиконвульсантов первых поколений, имеющих потенциально значимые взаимодействия с системой цитохромов P450.

При необходимости терапии ПЭП, возможным выходом является лекарственный мониторинг концентраций антиретровирусных препаратов. Следует отметить, что тут же авторы исследования указывают на сложности и стоимость методов лекарственного мониторинга для ряда стран, к которым, скорее всего, следует отнести и Россию.

Иной, более реалистичный подход — использование ПЭП не имеющих потенциально опасных взаимодействий, в данную группу ПЭП исследователи включили левирацетам (Кеппра), габапентин и прегабалин (Лирика), топиромат, ламотриджин, этосуксимид, а так же два препарата, не имеющих на сегодняшний день регистрации в РФ — зонисамид и тиагабин.

Окскарбамазепин (Трилептал) и вальпроевая кислота не рассматривались непосредственно в исследовании, т.к. хотя и в меньшей степени, но взаимодействуют с CYP450.

Потенциальные возможности и безопасность терапии вальпроатами были, все же, особо отмечены в исследовании. Вальпроаты относят к слабым ингибиторам CYP450, и, соответственно, в отдельных случаях они могут приводить к некоторому повышению концентрации АРВ-препаратов, сопряженному с возникновением относительных рисков усиления токсичности АРВТ. Например, имеются данные, что требуется особое внимания при совместном назначении вальпроатов с лопинавиром+ритонавиром. И все же в предшествующих исследованиях клинически значимых взаимодействий вальпроевой кислоты с АРВТ выявлено так и не было.

Так же известно, что вальпроаты подавляют гистонную деацитилазу, что ведет к некоторому снижению числа латентных инфицированных клеток (воздействие на т.н. «резервуары»), и несмотря на то, что данный эффект хотя и не нашел пока достоверных подтверждений клинической значимости, любое вероятное уменьшение числа латентных клеток, вероятно, следует рассматривать, как потенциально положительный эффект.

• Okulicz JF, Grandits GA, French JA и др. «Virologic outcomes of HAART with concurrent use of cytochrome P450 enzyme-inducing antiepileptics: a retrospective case control study» AIDS Res Ther. 2011 May 16;8:18.
• «Older anti-epileptic drugs associated with failure of HIV treatment» aidsmap.com